Река делится на 3 части. Это верхнее течение, среднее и нижнее. Верхнее течение считается от истока до впадения реки Тихая Сосна. Долина в этих местах узкая, а русло довольно извилистое и имеет перекаты. Главными притоками являются реки: Красивая Мечта, Воронеж, Сосна и Непрядва. В среднем течении долина широкая. Реку питают такие притоки как Битюг, Чёрная Калитва, Иловля, Богучарка.
Заканчивается средний участок у города Калач-на-Дону рядом с Цимлянским водохранилищем. Образовалось оно в 1952 году в результате строительства Цимлянской ГЭС. Благодаря водохранилищу, был построен знаменитый Волго-Донский канал.
Нижнее течение начинается у Калача-на-Дону и заканчивается устьем. Этот участок включает в себя само водохранилище и реку ниже плотины, где ширина долины доходит до 25 км. Максимальная глубина в этих местах равна 15 метрам. Основными притоками в нижнем течении считаются Сал, Северский Донец и Маныч. Самыми крупными притоками считаются: Северский Донец, Медведица и Хопер. Дельта реки начинается ниже Ростова-на-Дону. Её площадь равна 340 кв. км. Примечательна она многочисленными протоками и рукавами. Впадает Дон в Таганрогский залив Азовского моря.
