В 1514 году был покорен Смоленск, один из крупнейших русскоязычных центров Великого княжества Литовского. Походы на Смоленск возглавлял лично Василий III, но поражение русских войск под Оршей на некоторое время приостановило движение русских войск на запад.
Напряженными оставались русско-крымские отношения. В 1521 году на Москву был направлен поход крымского хана Мухаммед-Гирея. Крымские татары дошли почти до Москвы. Стране был нанесен тяжелый урон. Василию III пришлось сосредоточить свои усилия на обороне южных границ, проходящих по реке Оке.
Василий III начал углублять контакты России с православными народами, покоренными Османской империей, в том числе и с Афоном. Делались попытки наладить отношения со Священной Римской империей и папской курией против Османской империи.
