После октябрьской революции 1917 года 21 ноября начал свою деятельность «Сфатул Цэрий» (Совет края), который 2 декабря провозгласил создание Молдавской Демократической Республики. 28 декабря 1917 года на заседании Сфатул Цэрий в Крестьянской фракции П. Ерхан поставил на голосование вопрос о необходимости ввода румынских войск «для борьбы с анархией, охраны продовольственных складов, железных дорог и заключения иностранного займа». Это предложение было принято большинством голосов (38).
8 января румынские войска начали наступление на северные и южные районы Молдавской Демократической Республики. В ответ на это Бельцкий уездный совет крестьянских депутатов создал Революционный штаб по охране Бессарабии и красногвардейский отряд. Также был создан Революционный Комитет Молдавской республики, состоявший из представителей Советов Кишинёва, Бендер, Тирасполя и Молдавского солдатского комитета полуострова Крым. Но силы были неравные и после нескольких дней кровопролитных боёв революционный штаб покинул Кишинёв и 13 января его заняли румынские войска. 15 января Сфатул Цэрий по инициативе И. Инкулеца провёл торжественное заседание в честь приёма румынского генерала Е. Броштяну.
В Кишинёве же начал работу Губернский крестьянский съезд, однако он был разогнан, а члены президиума — молдаване В. Рудьев, Которос, Прахницкий, И. Панцырь и украинец П. Чумаченко — были обвинены в антирумынизме и расстреляны по приказу коменданта Кишинёва Мовилэ.
27 марта 1918 года Сфатул Цэрий проголосовал за присоединение Бессарабии к Румынии и Кишинёв вошёл в её состав.
На заседании 25—26 ноября 1918 года при отсутствии кворума 36-ю голосами было принято решение о безусловном присоединении Бессарабии к Румынии, ликвидировавшее все условия акта от 27 марта 1918 года. Вскоре после принятия этого решения Сфатул Цэрий прекратил своё существование. Значительная часть депутатов выразила протест по этому поводу и даже направила меморандум румынскому правительству с требованиями восстановить автономию согласно акту от 28 марта, но их претензии не были приняты во внимание.
1 января 1919 года в Кишинёве была создана Муниципальная Консерватория. В 1927 году — открыт Теологический факультет. В 1928 году на месте разрушенного в 1918 году памятника российскому императору Александру II по проекту скульптора А. Пламадялэ у главного входа в городской парк установлен памятник Штефану чел Маре. В 1934 году был открыт филиал Румынского Института социальных наук, в 1939 году — муниципальная пинакотека.
В эти годы численность населения города не увеличивается, и в июне 1940 года Кишинёв насчитывает 110 тысяч человек. Жители Кишинёва[источник не указан 2218 дней] под руководством подпольной городской коммунистической организации, возглавляемой П. Ткаченко, К. Сырбу, И. Фуртунэ и др., вели упорную борьбу против румынских властей за воссоединение с Советским Союзом. В 1905 году строится первый артезианский колодец кишинёвского водопровода. Его глубина — 131,5 метра. В 1923 году на карте города появляется ещё один артезианский колодец, на этот раз глубиной 70,29 метра. Впоследствии (в 1934 году) его глубина была увеличена до 123 метров. Оба артезианских колодца располагались в долине реки Бык, на правом берегу, во дворе водозавода, на 43 и 45 метрах над уровнем моря.
6—7 апреля 1903 года произошёл Кишинёвский погром, в результате которого были убиты 47 евреев, множество ранено, 700 домов сожжено и разграблено. 19—20 октября 1905 года — антицарские выступления обернулись вторым погромом, в ходе которого погибло 19 евреев.
В 1910 году в Кишинёве было около 10 тысяч домов (всего 4 трёхэтажных дома), 142 улицы и переулка, 12 площадей, 5 садов и скверов. В пятом томе 12-томной энциклопедии Маврикия Вольфа «Живописная Россия» под редакцией Семенова-Тян-Шанского, вышедшей в конце XIX века, о Кишинёве сказано буквально следующее: «Если о большинстве губернских городов обыкновенно говорят, что в них 3-4 улицы напоминают город, все остальные улицы представляют деревню, то о Кишиневе можно сказать, что 3-4 его улицы напоминают Европу, весь же остальной город — Азию».
В 1913 году строится Хоральная Синагога при городской Талмуд-Торе (общинной еврейской школе) — монументальное здание с жестяным покрытием, общей площадью 1350 квадратных метров, с богатыми декором фасадами, арками и карнизами. Ныне в этом здании располагается Русский драматический театр им. А. П. Чехова.
В начале XX века было создано несколько металлообрабатывающих предприятий (заводы Сербова, Ланге и Мокану и др.). Развитию промышленности проведение железных дорог, связавших город с Дунайско-Черноморскими портами, с Западной Европой и центральными областями России.
