Гуаякиль лежит на реке Гуаяс, в 40 километрах от места её впадения в залив Гуаякиль. Морские суда могут подниматься по реке до городского порта.
Город расположен в зоне тропического саванного климата, сезон дождей с января по апрель, сухой сезон с июня по ноябрь, май и декабрь переходные месяцы. Во время периода Эль-Ниньо очень обильные осадки. Минимальное количество осадков обычно в период влияния течения Гумбольдта.