Образуется на юго-востоке Монтаны путем слияния трех рек — Джефферсон (основной исток) , Галлатин и Мэдисон, берущих начало на восточных склонах Скалистых гор в районе Йеллоустонского национального парка. Большая часть верхнего течения от истока до устья р. Милк — в Скалистых горах, где река местами течёт в ущельях и образует пороги (крупнейшие у г. Грейт-Фолс, с падением 187 м на участке в 16 км) . В среднем течении пересекает плато Миссури в глубокой долине с крутыми склонами. Вода очень мутная, грязно-бурого цвета. Здесь сооружен ряд крупных плотин, превративших реку в цепь длинных извилистых водохранилищ. В нижнем течении (от устья р. Джеймс) , расположенном в пределах Центральных равнин, русло извилистое и неустойчивое, широкая пойма обвалована для защиты от наводнений. Река протекает через штаты Монтана, Северная Дакота и Южная Дакота, служит границей Айовы, Канзаса и Небраски. Главные притоки: правые — Йеллоустон, Малая Миссури, Шайенн, Платт, Осейдж, Канзас, левые — Милк, Биг-Су и др.
